导读:迟发性运动障碍(TD)的临床表现复杂多样,治疗效果常常不理想,对于神经科医师和精神科医师具有极大挑战。本文将对此病的研究进展进行综述。定义TD是一组由于长期应用多巴胺受体阻滞剂(DRBA)所引起的迟发性的运动障碍性疾病。该病于1957年由Schonerker首次报道,描述了由于应用氯丙嗪所导致的不自主运动,并命名为“发作性运动障碍”。1964年Faurbye等首次提出TD这一术语,用于强调不自主运动症状出现时间与抗精神病药物应用之间的延迟性。除抗精神病药物外,其他药物包括止吐剂,如胃氧氯普胺、钙离子拮抗剂,如氟桂利嗪和桂利嗪等,均可以阻断多巴胺受体,引起TD。临床表现与分类TD起病隐匿,通常在数日至数周内症状发展完全,此后症状趋于相对稳定。经典临床表现为口-颊-舌不自主运动,包括不自主吐舌、咂嘴和咀嚼动作等,累及肢体可表现为弹钢琴样或舞蹈样动作、不自主抓握、屈曲、伸展等。随着对TD认识的增多,该病的临床症状谱不断扩大。目前倾向于保留TD这一术语用于描述该病的经典亚型——口-颊-舌运动障碍,并提出迟发性综合征(TS)用来涵括更广谱的症状,包括经典的TD、迟发性刻板症状、迟发性肌张力障碍、迟发性震颤、迟发性静坐不能、迟发性肌阵挛以及迟发性抽动障碍等。这些亚型可同时出现于同一患者。流行病学与危险因素TD真实发病率和患病率的统计受多种原因限制,在不同文献报道中差异很大,这同时反映了研究对象和评估方法的异质性。不同年龄、性别、不同抗精神病药物种类及服用时间、不同TS亚型,其患病率不尽相同。在经典抗精神病药物广泛应用时期,文献报道精神疾病住院患者中,TD患病率在5%~45%,而门诊患者中患病率为20%~50%。随着非典型抗精神病药物广泛应用于临床,由于其对多巴胺受体的亲和力较弱,推测发生TD的风险降低。然而,实际上多项研究结果并不一致。危险因素方面的研究表明,目前普遍认为是包括年龄、女性、长时间应用抗精神病药、头外伤史、认知功能减退、情感障碍疾病病史等。此外,已报道的其他危险因素包括种族、酒精和药物滥用、抗帕金森药物和锂剂的应用、急性锥体外系反应病史、合并糖尿病等。治疗TD的治疗仍是巨大的挑战和难点。一旦发生TD,是否停用DRBA,研究设计不同、纳入研究对象不同,其结论也不相同,因此相关证据并不充分。美国精神病学协会工作组建议,患者病情允许的情况下可停用抗精神病药物,且应缓慢减停,否则会使患者异常运动症状加重[23]。如患者需要继续应用抗精神病药物,则选用非典型抗精神病药物或许会有帮助,然而进一步证据并不充分。到目前为止,已尝试试验多种药物治疗TD。美国神经病学学会指南提出乙酰唑胺、溴隐亭、维生素B1、巴氯芬、维生素E、维生素B6、司来吉林、氯氮平、奥氮平、褪黑素、硝苯地平、舒必利、氟哌噻吨、奋乃静、氟哌啶醇、左乙拉西坦、喹硫平、齐拉西酮、舍吲哚、阿立哌唑、丁螺环酮、α甲基多巴、利舍平等药物,而治疗TD的证据不充分(U级证据);丁苯那嗪、金刚烷胺、氯硝西泮、EGb在小样本随机对照试验中有效,可作为TD的治疗选择。丁苯那嗪类丁苯那嗪是一种单胺耗竭剂,抑制多巴胺能神经末梢的囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2),降低突触间隙单胺浓度,从而改善异常运动症状。目前,有11项研究探讨丁苯那嗪治疗TD的有效性,但是考虑到样本量较小等限制,上述结果需要进一步在大样本前瞻性研究中证实。需要注意的是,有病例报道了丁苯那嗪本身也可以导致TD,且可以出现困倦、情绪低落、帕金森症状及静坐不能等副作用。近年来,对丁苯那嗪代谢过程研究发现,丁苯那嗪进入体内后可快速转化为2种异构体——α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪,两者对VMAT2具有较高亲和力。由于丁苯那嗪半衰期短,因此需每日3次给药,再者由于基因多态性,使得酶活性在不同个体具有差异,因此药物疗效及副作用也不尽相同。为了避免上述情况,近年来研究寻找疗效更稳定、耐受性更好、使用更方便的丁苯那嗪类似物,例如戊苯那嗪。戊苯那嗪是一种前体药物,可代谢转化为对VMAT2亲和力最高的二氢丁苯那嗪异构体,且其代谢缓慢,可每日一次给药,减少血药浓度波动。戊苯那嗪二期、三期随机双盲安慰剂对照试验证实,戊苯那嗪可有效改善TD症状,且耐受性良好。目前,该药已被美国食品药品监督管理局批准为第一个用于治疗成人TD的药物,推荐治疗剂量为80mg/d,需注意副作用为可能引起心脏QT间期延长。苯二氮类氯硝西泮属于苯二氮类药物,是GABA间接兴奋剂。研究发现,氯硝西泮(平均剂量3.5mg/d)可使运动评分改善,且对于肌张力障碍症状比舞蹈/手足徐动样症状改善更明显;随访发现,耐药性多在用药5~8个月时出现。因此,AAN指南推荐,可短期(约3个月)应用氯硝西泮改善TD相关症状(B级证据)。金刚烷胺是一种NMDA受体阻滞剂,可以多种机制作用于锥体外系,包括直接作用于多巴胺受体及抗谷氨酸能作用、抗胆碱能作用等。关于金刚烷胺治疗TD,目前有2项小样本随机双盲安慰剂交叉对照研究,其中最近一项研究纳入22例伴有TD的精神分裂症患者,与安慰剂组运动症状无改善相比较,金刚烷胺治疗组运动评分改善21%。因此,金刚烷胺可作为TD的治疗选择之一,但仍需要在大样本试验中进一步研究。银杏叶提取物银杏叶提取物(EGb)是一种抗氧化剂,发挥清除自由基的作用,而氧化应激是TD可能的发病机制,因此EGb可用于治疗TD。在最近的一项荟萃分析中,纳入了3项来自国内的随机对照研究结果显示,EGb是一种有效且相对安全的治疗选择,可改善精神分裂症患者的TD症状。因此,AAN指南认为,EGb治疗TD很可能有效(B级证据)。其他治疗除上述药物外,肉毒毒素也用于治疗TD,尽管无足够研究证据,但临床观察发现肉毒毒素治疗眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍和痉挛性斜颈等局灶型迟发性肌张力障碍,可使患者受益。当TD症状严重、受累广泛、其他治疗效果不理想时,脑深部电刺激术(DBS)是一种治疗选择,多个病例报道或小样本试验支持其有效性和安全性,可认为DBS是治疗难治性TD有效且相对安全的方法。结论尽管对TD的病理生理机制、危险因素、遗传因素等认识越来越多,但TD的治疗仍是巨大挑战。对于目前小样本研究可能有效的药物,我们希望有更多大样本前瞻性研究来进一步证实其疗效。同时,期望有更多关于发病机制的精准研究,以获得更精准的治疗。来源:马俊,万新华.迟发性运动障碍的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2017,19(11):1227-1230.
摘要: 运动神经元病是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病, 发病机制目前仍不明,可能该疾病是多种机制共同作用的结果。目前,早期诊断依赖于详细的病史、细致的体检和规范的神经电生理检查。生物标记的发展将是未来有关运动神经元病诊疗策略发展必不可少的一部分。运动神经元病的治疗包括延缓病情进展的药物治疗、营养管理、呼吸管理、综合治疗、干细胞治疗、临终关怀等。建议采取多学科综合治疗。关键词:运动神经元病,肌萎缩侧索硬化,药物治疗,营养管理,呼吸管理运动神经元病是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病,包括ALS (amyotrophic lateral sclerosis,肌萎缩侧索硬化)、进行性脊肌萎缩、进行性延髓麻痹和原发性侧索硬化四种临床类型。ALS是运动神经元病中最常见的类型,国内外均将肌萎缩侧索硬化和运动神经元病两者概念混用,1874年首先由Jean-Martin Charcot描述报道,一般中、老年发病多见,主要累及锥体束、脑干和脊髓前角细胞,临床表现为进行性加重的肌肉萎缩、无力及痉挛,60%以上患者于发病后3年内死亡[1][11]。运动神经元病的早期临床表现多样,目前,早期诊断依赖于详细的病史、细致的体检和规范的神经电生理检查。生物标志物可以促进早期诊断和治疗性干预,并在运动神经元病的发生、进展及临床药物试验中提供了重要的信息[2],最早的生物标志的研究起于1965年,来自于脑脊液、血清、尿液等多方面的生物标记被广泛研究[3],Lu 等的研究指出运动神经元病患者的脑脊液、血清、血浆中的神经轻链较对照组明显增高,血中的神经轻链水平是独立的生存预测指标[4]。目前有关生物标记的研究在揭示运动神经元病的基本病理生理机制方面起了重要作用,生物标记的发展将是未来有关运动神经元病治疗策略发展必不可少的一部分[5]。运动神经元病的发病机制包括:遗传机制、兴奋性氨基酸中毒机制、氧化性应激机制、神经炎症、线粒体功能障碍机制、免疫机制、代谢障碍、神经变性等机制[6]、{7}、[8]。运动神经元病的治疗包括延缓病情进展的药物治疗、营养管理、呼吸管理、综合治疗、干细胞治疗、临终关怀等。在运动神经元病的不同病程,患者所面临的问题各不相同,建议采取包括护士、营养学家、职业治疗师、物理治疗师、心理学家、语言治疗师、社会福利工作者的多学科综合治疗[9]。(1)延缓病情进展的药物治疗:力如太能抑制谷氨酸释放,阻断兴奋性氨基酸受体,抑制电压依赖性钠通道的作用,1996年美国食品药品管理局批准力如太(rilutek)用于运动神经元病的治疗,该药是目前惟一经多项临床研究证实可以在一定程度上延缓病情发展的药物,最常见的不良反应包括腹泻、头晕、疲劳、恶心、嗜睡。个别患者可出现转氨酶增高,较少达到有临床意义水平,需注意监测肝功能[9]、[10]、[11]。其它诸如肌酸、大剂量维生素E、辅酶Q10、碳酸锂、睫状神经营养因子、胰岛素样生长因子等多个药物在ALS动物模型的治疗中显示出一定的疗效,但在针对运动神经元病患者的临床研究中均未能证实有效。2015 年FDA 批准了一项单中心评价NM-166(异丁司特)对运动神经元病患者治疗作用的临床试验[18],异丁司特是口服的磷酸二酯酶抑制剂和巨噬细胞移动抑制因子抑制剂,能抑制促炎因子的作用,它通过减弱上述疾病机理中起主要作用的激活态神经胶质细胞的功能而起抗神经炎症和神经保护功能的作用,该功能已由临床前研究和临床试验结果证实,该临床试验的目标是用[11C]-PBR28-PET评价异丁司特在15 位运动神经元病患者体内降低脑小胶质细胞激活作用的能力。(2)营养管理:随着运动神经元病的进展常伴随着患者的营养不足和脱水[12],这其中的多方面的原因包括球部肌肉无力、吞咽困难、把食物送到嘴里的上肢肌肉无力及机体的高代谢状态。体重的减轻可以加速疾病的恶化,体重减轻的速度可能是预测疾病进展的一项指标[13]。在肌萎缩侧索硬化症小鼠模型的研究表明,高脂肪饮食可使体重增加和延长生存期。有证据表明高脂肪或生酮饮食干预可能是肌萎缩侧索硬化症的潜在治疗策略,最终将需要大型随机、安慰剂对照的临床试验加以证实[14]。患者出现明显吞咽困难、体重下降、脱水或存在呛咳误吸风险时,应尽早行 PEG (percutaneous endoscopic gaslrostomy,经皮内镜胃造瘘术),可以保证营养摄取,维持体重,延长生存期。建议PEG应在FVC (forced vital capacity,用力肺活量)降至预计值50%以前尽早进行,否则需要评估麻醉风险、呼吸机支持下进行。对于拒绝或无法行PEG者,可采用鼻胃管进食[15]。(3)呼吸管理:建议患者定期进行呼吸功能监测,呼吸功能监测包括体检、监测肺活量、夜间血氧饱和度、最大吸气和呼气压力值、用力吸气鼻内压等,其中最大吸气和呼气压力值检测呼吸肌力量,最大吸气压 < 60厘米水柱提示患者预后差,用力吸气鼻内压检测为无创的吸气力量检测方法,可估计胸内压,预测生存期[11]。注意患者呼吸肌无力的早期表现,早期使用BiPAP (Bi.1evelpositive airway pressure,双水平正压通气)。开始无创通气的指征包括:端坐呼吸,或用力吸气鼻内压<40 cm H20,或最大吸气压<60 cm H20,或夜间血氧饱和度降低。或FVC<70%。当病情进展,无创通气不能维持血氧饱和度>90%,二氧化碳分压<50 mmHg,或分泌物过多无法排出时,可以选择有创呼吸机辅助呼吸[15]。 (4)综合治疗:在运动神经元病病程的不同阶段,患者所面临的问题各不相同,如抑郁、焦虑、失眠、流涎、构音障碍、交流困难、肢体痉挛、疼痛等,治疗的目的在于改善患者及家属的生活质量,应根据患者具体情况,给予针对性的指导和治疗。选择适当的药物和辅助设施,加强护理,预防并发症。如采用东莨菪碱、阿托品、阿米替林等药物治疗流涎,目前的循证医学研究指出腮腺或下颌下腺注射B型肉毒素可能有效(1个I级研究),A型肉毒素和阿米替林的疗效尚不确定(1个III级研究),在药物治疗流涎无效时可考虑唾液腺放射治疗[16]。此外可加用化痰药、β-受体阻滞剂、抗胆碱能药等促进痰液稀释及排出。使用阿米替林、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀等改善患者抑郁及焦虑情绪。(5)干细胞治疗:虽然目前仍处于初级阶段,但干细胞治疗方法已获得广泛支持,建立长期安全的治疗策略是必需的[17]。(6)临终关怀:运动神经元病 临终阶段的治疗目的是为了避免痛苦,临终关怀包括使用药物改善症状,给予患者和家庭的情感支持等[11]。参考文献[1] Kiernan MC, Vucis S, Cheah BC, et al. 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患病初期的患者会觉得全身肌肉无力、无法抬举、逐渐出现肢体萎缩,造成运动障碍,走路和动作都变得困难,容易跌倒,这是病人家属要特别注意的问题。 “渐 冻人”本身就是因为受疾病的侵害,所以很容易感到全身无力,然后疲劳,手脚不听使唤,就像最简单的走路常常跌倒,拿筷子也拿不好,还有一些人口水流不停,说话不清,吞咽也不顺利,甚至有一些人,还会莫名的哭或笑,还有一些人,会出现排便困难,鼻塞等等这些症状,都让人非常不舒服,包括身体形象改变,都会影响到他的日常生活。那么在照顾这些病人上面,对于家属来说,就需要付出更大的耐心,不过这些种种不舒服的状况,是可以找到一些办法来帮助解决的,所以 也请大家不要过度的害怕、紧张。部分病人会因为小腿抽筋的现象妨碍睡眠质量,这时可以进行将小腿肌肉拉直的动作来缓和这种症状。病人常常会感到疲劳,这是因为其他没有遭到破坏的神经过度负荷产生的疲劳现象,解决的最好的办法就是保证充足的休息。有一些人会感觉疼痛,如果感觉到很疲倦、很劳累,要帮助病人轻柔的按摩,或是姿势的适当摆位。这些都可以相对的改善疼痛的状况,如果实在疼痛难忍,那就需要请医生进行用药干预。 病人偶尔有控制不住莫名的哭笑,家属一定要了解,这并不属于精神障碍,如果情况严重,需要找医生进行干预治疗。ALS使舌头的动作变差,口水吞咽困难,因此经常产生流口水或被口水呛到的情况出现,这时可以用面巾纸经常擦拭,或者在嘴里含一块海绵或细棉布解决这个问题。严重时可选择药物治疗。当病人有手脚浮肿的情况出现时,建议病人在坐或躺的时候用枕头垫高浮肿的肢体,为病人按摩,让病人泡热水澡来改善浮肿情况,病人能活动时就尽量动,比如伸展、换位,总之一句话就是:能走就不要长坐,能坐就不要久躺。肌肉跳痛通常和人的情绪、劳累有关,出现以上状况,对于肌跳局部的热敷、局部的按摩,心理的放松,睡眠的改善有助于肌跳的缓解。因为肌肉萎缩丧失了保护作用,关节皮肤及骨头受到压迫,关节的活动机会变少,导致关节僵硬疼痛,加重运动障碍。在这种情况下,尽可能每天3-4次活动到关节,从较大的关节入手,一边深呼吸一边运动,但是不可以做让病人感到疼痛的大运动。尤其是肩膀容易脱臼,要特别小心。在做完运动后,适当的摆位是非常重要的,它可以预防关节的再硬化。共有以下几点:1、肩关节在平躺时可微微垫高,防止脱臼,2、肘关节可相对交替摆放,3、手指容易僵直,可用细绷带使手指微弯,4、髋关节容易是双脚外翻,可以在身体两侧加护垫防止外翻,5、在两膝下垫高使膝关节微弯,可以防止膝僵硬,6、脚踝容易垂足,应使用垫子支撑。无法入睡的原因有很多种,如鼻塞、下巴太松、痰多、声带痉挛等,使上呼吸道堵塞导致呼吸不畅或闭塞性无呼吸,改变病人的睡姿、医生开药治疗、使用双水平无创呼吸机可以使上述情况得到改善。另外,焦虑、害怕、忧郁等都会引起失眠。这就需要家属的耐心安慰或询求专业心理医生的指导。胸口灼热是因为胃酸逆流的关系。如病人出现呼吸气味变臭、呼吸困难、想吐的情况,即使没有胸口灼热的现象也要小心。避免刺激性食物,以少吃、多餐为原则。并向医生咨询。当水分、蔬菜、水果的摄取减少、运动不足、下腹部使不上力时,都会造成便秘,预防的方法有以下几个方面:1、增加水分及高纤维的摄取:如:苹果泥、蔬菜汁等,2、增加主动或被动式运动,轻柔的腹部按摩(顺时钟方向),如果病人已经不能行走或者自行站立,依靠家人的协助站立几分钟也是很好的活动。
运动神经元病是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病,包括肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹和原发性侧索硬化4种临床类型。ALS 是运动神经元病中最常见的类型,一般中老年发病多见,以进行性加重的骨骼肌无力、萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现,生存期通常3~5年。ALS 的早期临床表现多样,缺乏特异的生物学确诊指标。详细的病史、细致的体检和规范的神经电生理检查对于早期诊断具有关键性的作用,影像学等其他辅助检查在鉴别诊断中具有一定价值。临床诊断过程中,确定上、下运动神经元受累范围是诊断的关键步骤,根据患者所出现症状、体征的解剖部位,通常将受累范围分为脑干、颈段、胸段和腰骶段4个区域。一、临床检查通过详细询问病史和体格检查,在脑干、颈段、胸段、腰骶段4个区域中寻找上、下运动神经元共同受累的证据,是诊断 ALS 的基础。根据情况可选择适当的辅助检查以排除其他疾病,如神经电生理、影像学以及实验室检查等。对于在发病早期诊断的 ALS,特别是当临床表现不典型或进展过程不明确时,应定期(3个月)进行随诊,重新评估诊断。1. 病史:是证实疾病进行性发展的主要依据,应从首发无力的部位开始,追问症状发展、加重以及由一个区域扩展至另一个区域的时间过程。注意询问吞咽情况、呼吸功能以及有无感觉障碍、尿便障碍等。2. 体格检查:在同一区域,同时存在上、下运动神经元受累的体征,是诊断ALS的要点(1)下运动神经元受累体征主要包括肌肉无力、萎缩和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。(2)上运动神经元受累体征主要包括肌张力增高、腱反射亢进、阵挛、病理征阳性等。通常检查吸吮反射、咽反射、下颏反射、掌颏反射,四肢腱反射、肌张力,Hoffmann 征、下肢病理征、腹壁反射,以及有无强哭强笑等假性延髓麻痹表现。(3)临床体检是发现上运动神经元受累的主要方法。在出现明显肌肉萎缩无力的区域,如果腱反射不低或活跃,即使没有病理征,也可以提示锥体束受损。(4)对患者进行随诊,动态观察体征的变化,也可以反映出疾病的进行性发展过程。3. 当病史、体检中发现某些不能用 ALS 解释的表现时,如病程中出现稳定或好转、有肢体麻木疼痛等,诊断ALS需慎重,并注意是否合并有其他疾病。二、神经电生理检查当临床考虑为ALS时,需要进行神经电生理检查,以确认临床受累区域为下运动神经元病变,并发现在临床未受累区域也存在下运动神经元病变,同时排除其他疾病。神经电生理检查可以看作是临床体检的延伸,应该由专业肌电图医生和技师完成,并依据明确标准进行判断。1. 神经传导测定:神经传导测定主要用来诊断或排除周围神经疾病。运动和感觉神经传导测定应至少包括上、下肢各 2 条神经。(1)运动神经传导测定:远端运动潜伏期和神经传导速度通常正常,无运动神经部分传导阻滞或异常波形离散。随病情发展,复合肌肉动作电位波幅可以 明显降低,传导速度也可以有轻度减慢。(2)感觉神经传导测定:一般正常。当合并存在嵌压性周围神经病或同时存在其他的周围神经病时,感觉神经传导可以异 常。(3)F 波测定:通常正常。当肌肉明显萎缩时,相应神经可见F波出现率下降,而传导速度相对正常。2. 同芯针肌电图检查:下运动神经元病变的判断主要通过同芯针肌电图检查,肌电图可以证实进行性失神经和慢性失神经的表现。当肌电图显示某一区域存在下运动神经元受累时,其诊断价值与临床发现肌肉无力、萎缩的价值相同。(1)进行性失神经表现:主要包括纤颤电位、正锐波。当所测定肌肉同时存在慢性失神经的表现时,束颤电位与纤颤电位、正锐波具有同等临床意义。(2)慢性失神经的表现:①运动单位电位的时限增宽、波幅增高,通常伴有多相波增多;②大力收缩时运动单位募集减少,波幅增高,严重时呈单纯相;③大部分ALS可见发放不稳定、波形复杂的运动单位电位。(3)当同一肌肉肌电图检查表现为进行性失神经和慢性失神经共存时,对于诊断 ALS 有更强的支持价值。在某些肌肉可以仅有慢性失神经表现,而无纤颤电位或正锐波。如果所有测定肌肉均无进行性失神经表现,诊断ALS需慎重。(4)肌电图诊断ALS时的检测范围:应对4个区域均进行肌电图测定。其中脑干区域可选择测定一块肌肉,如胸锁乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可选择胸6水平以下的脊旁肌或腹直肌进行测定。在颈段和腰骶段,应至少测定不同神经根和不同周围神经支配的2块肌肉。(5)在ALS病程早期,肌电图检查时可仅仅出现1个或2个区域的下运动神经元损害,此时对于临床怀疑 ALS 的患者,需要间隔 3 个月进行随访复查。(6)肌电图出现3个或以上区域下运动神经源性损害时,并非都是 ALS。电生理检查结果应该密切结合临床进行分析,避免孤立的对肌电图结果进行解释。3. 运动诱发电位:有助于发现 ALS 临床下的上运动神经元病变,但敏感度不高。三、神经影像学检查1. 影像学检查不能提供确诊ALS的依据,但有助于ALS与其他疾病鉴别,排除结构性损害。例如,颅底、脑干、脊髓或椎管结构性病变导致上和(或)下运动神经元受累时,相应部位的 MRI 检查町以帮助鉴别诊断。2. 在ALS,MRI 检查可以发现锥体束走行部位的异常信号。3. 某些常见疾病,如颈椎病、腰椎病等可与 ALS 合并存在,需要注意鉴别。四、ALS 的诊断标准1.ALS 诊断的基本条件:(1)病情进行性发展:通过病史、体检或电生理检查,证实临床症状或体征在一个区域内进行性发展,或从一个区域发展到其他区域。(2)临床、神经电生理或病理检查证实有下运动神经元受累的证据。(3)临床体检证实有上运动神经元受累的证据。(4)排除其他疾病。2.ALS的诊断分级:(1)临床确诊ALS:通过临床或神经电生理检查,证实在4个区域中至少有3个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据。(2)临床拟诊 ALS:通过临床或神经电生理检查,证实在4个区域中至少有2个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据。(3)临床可能ALS:通过临床或神经电生理检查,证实仅有1个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据,或者在2或以上区域仅有上运动神经元受累的证据。已经行影像学和实验室检查排除了其他疾病。五、鉴别诊断在 ALS 的诊断过程中,根据症状和体征的不同,需要与多种疾病进行鉴别,常见的有颈椎病、腰椎病、多灶性运动神经病、平山病、脊髓性肌萎缩、肯尼迪病、遗传性痉挛性截瘫、副肿瘤综合征等。六、ALS 的治疗尽管 ALS 仍是一种无法治愈的疾病,但有许多方法可以改善患者的生活质量,应早期诊断,早期治疗,尽可能延长生存期。治疗中除了使用延缓病情发展的药物外,还包括营养管理、呼吸支持和心理治疗等综合治疗。1. 延缓病情发展的药物:(1)利鲁唑(riluzole):化学名为 2- 氨基 -6(三氟甲氧基)- 苯并噻唑,其作用机制包括稳定电压门控钠通道的非激活状态、抑制突触前谷氨酸释放、激活突触后谷氨酸受体以促进谷氨酸的摄取等。1994 年法国开展的一项临床研究首次报道该药能够减缓 ALS 病情发展。1996 年美国食品药品管理局批准力如太(rilutek)用于 ALS 治疗,该药是目前惟一经多项临床研究证实可以在一定程度上延缓病情发展的药物,用法为 50mg,每日 2 次口服。常见不良反应为疲乏和恶心,个别患者可出现丙氨酸氨基转移酶升高,需注意监测肝功能。当病程晚期患者已经使用有创呼吸机辅助呼吸时,不建议继续服 用。(2)其他药物:在动物实验中,尽管有多个药物在 ALS 动物模型的治疗中显示出一定的疗效,如肌酸、大剂量维生素 E、辅酶 Q10、碳酸锂、睫状神经营养因子、胰岛素样生长闪子、拉莫三嗪等,但在针对 ALS 患者的临床研究中均未能证实有效。2. 营养管理:(1)在能够正常进食时,应采用均衡饮食,吞咽困难时宜采用高蛋白、高热量饮食以保证营养摄入。(2)对于咀嚼和吞咽困难的患者应改变食谱,进 食软食、半流食,少食多餐。对于肢体或颈部无力者,可调整进食姿势和用具。(3)当患者吞咽明显困难、体重下降、脱水或存在呛咳误吸风险时,应尽早行经皮 内镜胃造瘘术(percutaneous endoscopic gastrostomy,PEG),可以保证营养摄取,稳定体重,延长生存期。建议 PEG 应在用力肺活量(forced vital capacity,FVC)降至预计值 50% 以前尽早进行,否则需要评估麻醉风险、呼吸机支持下进行。对于拒绝或无法行PEG者,可采用鼻胃管进食。3. 呼吸支持:(1)建议定期检查肺功能。(2)注意患者呼吸肌无力的早期表现,尽早使用双水平正压通气(Bi-level positive airway pressure,BiPAP)。开始无创通气的指征包括:端坐呼吸,或用力吸气鼻内压(sniff nasal pressure,SNP)<1000pxH2O(25pxH2O=0.098kPa),或最大吸气压力(maximal inspiratory pressure,MIP)<1500pxH2O, 或夜间血氧饱和度降低,或 FVC<70%。(3)当患者咳嗽无力时(咳嗽呼气气流峰值低于 270L/min),应使用吸痰器或人工辅助咳嗽,排除呼吸道分泌物。(4)当 ALS 病情进展,无创通气不能维持血氧饱和度>90%,二氧化碳分压<50mmHg(1mmHg=0.133kPa),或分泌物过多无法排出时,可以选择有创呼吸机辅助呼吸。在采用有创呼吸机辅助呼吸后,通常难以脱机。4. 综合治疗:在ALS病程的不同阶段,患者所面临的问题有所不同,如抑郁焦虑、失眠、流涎、构音障碍、交流困难、肢体痉挛、疼痛等,应根据患者具体情况,给予针对性的指导和治疗,选择适当的药物和辅助设施,提高生活质量,加强护理,预防各种并发症。执笔:刘明生参与讨论人员 [按姓氏拼音顺序排序]:包雅琳、曹秉振、陈琳、崔丽英、丁新生、樊东升、郭力、黄旭升、贾志荣、李存江、李晓光、刘明生、刘亚玲、卢家红、卢祖能、蒲传强、商慧芳、王玉平、肖波、焉传祝、姚晓黎、张成、张俊、张哲成、周晖
迟发性运动障碍迟发性运动障碍(tardivedyskinesia,TD)可在意识清醒的状态下出现,是一种不能自行控制的,出现在面部、四肢或躯干的不正常的运动,长期服用抗精神病药物的患者更容易产生这种症状。正在服用以下药物的患者更应当注意是否出现了上述症状:1、抗精神病药物;2、止吐药;3、含利血平的降压药;4、抗帕金森病药物;5、抗惊厥药物等。目前关于这种疾病有多种假说,主流的是“多巴胺受体超敏假说”:通俗地说,就是大部分抗精神病药物,是通过阻止多巴胺受体结合多巴胺来治疗精神疾病,长期服用后,为了结合到相同数量的多巴胺,多巴胺受体的数目增多、密度增高和亲和力增强,更加积极地去结合多巴胺,表现为“超敏”的状态。如果您在长期(3个月以上)服药期间出现了以下症状,请及时到我科就诊:如频繁地眨眼、噘嘴;说话吐字不清楚;不受控制的咀嚼、吸气动作;肩膀耸动、脖子后仰或转动;手臂、手指或足部不受控制的运动等。
眼睑痉挛(Blepharospasm,BSP),是一种由眼轮匝肌过度不自主收缩导致的局灶性肌张力障碍,具体表现为瞬目增多、过度闭眼、睁眼困难等,严重时可能会因为持续性睁眼困难而导致功能性失明,部分患者会因为光照、看电视或疲倦等而加重症状。患者可通过揉眼、用力闭眼、托腮等动作使症状达到缓解。约有1/3的患者合并焦虑抑郁,有研究表明异常的心理或情绪也会导致症状的加重。眼睑痉挛的治疗方式分为3种:口服药物、肉毒毒素治疗以及手术治疗。口服药物主要有多巴胺能药物、抗胆碱能药物、γ-氨基丁酸受体激动剂等,但药物疗效因人而异,且药物相关副作用限制了应用。A型肉毒毒素目前是眼睑痉挛的首选治疗方式,不仅可对疾病本身起治疗作用,而且也可以在一定程度上改善焦虑抑郁状态。手术治疗因费用问题且存在一定风险,一般用于药物疗效欠佳或肉毒毒素过敏及疗效不佳患者。眼睑痉挛严重影响患者身心健康和生活质量,因此,需要早期识别和规范诊疗。同时,眼睑痉挛是一类慢性病,需要长期管理、长期治疗,以达到长期获益。